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    年度大盤點| 2018外泌體重量級研究一覽,看這篇就夠了
    發布時間: 2019-3-2 10:40:12

    剛過去的2018年,也是外泌體研究熱度持續升溫的一年,在多個領域均涌現了重大的研究進展。久等了!2018外泌體研究盤點!

    1. Nature:外泌體PD-L1促免疫抑制

    通訊作者:郭巍、徐小威
    作者單位:賓夕法尼亞大學
    PMID:30089911

    Highlights:

    將這篇文章放在第一,是因為它確實是年度的重大發現了。

    抗PD-1的抗體作為新興的重磅抗癌自然療法,相信大家都不陌生了:腫瘤細胞通過上調細胞表面的程序性死亡配體1(PD-L1),使其與T細胞的PD-1受體相互作用,抑制免疫檢查點,從而逃避免疫系統的監控??筆D-1的抗體有望治療包括轉移性黑色素瘤在內的癌癥。但實際上,患者對此療法的應答率甚低。

    在這篇文章中,研究者發現轉移性黑色素瘤釋放的細胞外囊泡(下稱EV)大部分表面都攜帶有PD-L1!對這些EV給予IFN-γ刺激,它們表面的PD-L1數量還會增加,這樣就能遏止CD8 T細胞的功能,促進腫瘤生長。在治療早期,循環外泌體PD-L1呈數量級的增長,可作為為腫瘤細胞對T細胞重新恢復的適應性免疫應答的指示物,區分臨床應答者和無應答者。這項研究啟示外泌體PD-L1作為抗PD-1治療的預測物的應用潛力。


    黑色素瘤細胞分泌的外泌體,表面有抑制免疫細胞的PD-L1。箭頭所指的是結合了PD-L1抗體的納米金顆粒。


    臨床應答者在接受治療的前3-6周時循環外泌體PD-L1水平上升(i,j);ROC曲線和客觀緩解率(ORR)顯示循環外泌體PD-L1水平更高,患者對抗PD1治療的應答更好(l),外泌體PD-L1是很好的預測物體(k)。

    2. Cell:內皮細胞與脂肪細胞間的EV交流

    通訊作者:Philipp E. Scherer
    作者單位:德州大學西南醫學中心
    PMID:30293865

    Highlights:

    在已有研究中,常見的EV來源都是體液或者細胞培養基,這篇文章研究的則是組織中的EV,發現脂肪組織(AT)中存在EV介導的信號通路。這種現象在脂肪細胞特異性caveolin1(cav1)敲除小鼠模型中表現顯著。cav1蛋白是一種重要的膜結合結構和信號蛋白,在脂肪細胞和內皮細胞(EC)中含量很高。盡管研究者成功敲除了脂肪細胞中的CAV1基因,但脂肪細胞中仍然有大量的cav1蛋白,這些cav1從何而來?利用新構建的小鼠模型,研究者發現鄰近的EC細胞轉運含有cav1的EV到脂肪細胞,然后再釋放EV到EC。

    AT來源的EV還含有調控細胞信號轉導通路的蛋白質和脂質。這個機制有助于將血漿成分從EC轉運到脂肪細胞。這項研究讓我們對存在于脂肪細胞、基質血管細胞乃至遠端器官(distal organs)的復雜的信號通路機制有了更深入的了解。


    內皮細胞和脂肪細胞通過EV來交換彼此的蛋白和脂質信號,這是首次在體內實驗中追蹤到EV在不同細胞類型之間轉運


    從組織提取小EV(sEV,即異質性較高的一類EV)并進行驗證,需要提取組織EV的同學可參考此文


    脂肪組織小EV富含蛋白質和鞘脂,因而有一系列的信號傳導能力。這個轉運過程受到禁食/再投喂和肥胖的生理調控,表明EV顆粒在對組織應答身體營養狀態作出應答。

    3. Cell Metab:外泌體miRNA與I型糖尿病

    通訊作者:Romano Regazzi
    作者單位:瑞士洛桑大學
    PMID:30318337

    Highlights:

    Ⅰ型糖尿?。═1D)是一種自身免疫疾病,病因是免疫細胞選擇性消除β細胞,導致胰島損傷。研究人員發現小鼠和人的T淋巴細胞釋放的外泌體(下稱exo)含有miR-142-3p、miR-142-5p和miR-155,它們通過外泌體,以活性形式轉移到β細胞,促進細胞凋亡。這些在受體β細胞中的miRNA滅活了的話,就會阻礙exo介導的凋亡,使非肥胖糖尿?。∟OD)小鼠免受糖尿病的侵害。這些受到保護的NOD小鼠,胰島素水平更高,胰島炎評分更低,炎癥減少。在exo作用的機制方面,研究者發現T淋巴細胞exo誘導凋亡以及趨化因子相關的基因表達,包括β細胞特有的Ccl2、Ccl7和Cxcl10。這些基因被誘導后,可能促進免疫細胞的募集,在“自動免疫進攻”(autoimmune attack)時加快β細胞的凋亡。這是首次發現exo miRNA是免疫細胞和胰島素分泌細胞之間的一種交流方式。


    體外exo轉運實驗的示意圖。從小鼠腎臟提取CD4+CD25-T淋巴細胞,添加CD3 CD28活化磁珠、IL-2以及IL-12,培養72h;從培養基超離提取exo,添加到受體胰島細胞中。


    I,將人類胰島細胞與exo-hT共培養48~72h,qPCR檢測miRNA豐度,實驗組的miRNA比對照組成倍增長;J,通過Hoechst染色評價核固縮的情況;K,通過TUNEL試驗,檢測添加泛胱冬肽酶抑制劑zVAD后的細胞凋亡情況。

    4. Gastroenterology:循環核酸與胰腺癌患者預后相關

    通訊作者:Hector A. Alvarez
    作者單位:MD安德森癌癥中心
    PMID:30240661

    Highlights:

    循環核酸是否可以作為胰腺癌預后的預測指標一直存在爭議,因此,這篇文章研究了胰腺癌循環腫瘤DNA(ctDNA)和外泌體DNA(exoDNA)的臨床價值。研究者收集了接受局部或轉移性胰腺癌治療的194名患者的共425份液體活檢樣本,另外疾病對照個體為37個。研究者利用微滴式PCR(ddPCR)檢測血漿ctDNA和exoDNA的KRAS突變等位基因片段(MAF);采用Cox回歸、Fisher精確檢驗和Bayesian推斷,將exoDNA和ctDNA 中的KRAS MAF與預后和預測結果聯系起來。結果發現新輔助治療之后,34例可切除腫瘤患者的exoDNA水平上升與疾病發展顯著相關,而ctDNA無相關;在多變量分析中,exoDNA中MAFs≥5%是PFS和OS的顯著預測因子。在縱向分析中,exoDNA中MAF峰值高于1%與放射學進展顯著相關??偟膩碚f,對比起ctDNA,exoDNA在縱向檢測中更能預測治療效果。


    縱向監測轉移性PDAC液體活檢樣本治療進展

    5. Science:植物EV轉運小RNA沉默病原體基因

    通訊作者:金海翎
    作者單位:加州大學
    PMID:29773668

    Highlights:

    部分病原體和害蟲會將小RNA遞送到宿主細胞,以此來抑制宿主的免疫。反過來,宿主也會轉運小RNA到病原體和害蟲來抑制它們的毒力。盡管小RNA的轉運很常見,但科學家還不清楚宿主是怎樣轉運小RNA至病原體和害蟲的。在這項研究中,研究者發現宿主擬南芥細胞分泌EV來轉運小RNA到灰霉病真菌病原體中。這種含有小RNA的囊泡,會在感染位點積累,隨后被真菌細胞吸收。這些宿主小RNA會誘導真菌致病關鍵的基因發生沉默,即擬南芥在與病原體的進化軍備競賽中,將EV介導的跨界RNA干擾發展為自身免疫應答的一部分。

    EV轉運的宿主小RNA沉默了真菌毒力基因,抑制真菌致病性。

    6. Cell:EV跨神經元細胞轉運Arc蛋白

    通訊作者:Jason D. Shepherd
    作者單位:美國猶他大學
    PMID:29328916

    Highlights:

    Cell 同期發布了兩篇EV與逆轉錄病毒蛋白Gag類似的Arc蛋白研究(另一篇請看下文)。這兩項研究的對象都是神經元基因Arc,它與突觸的可塑性以及CNS疾病相關,比如阿茲海默病、精神分裂癥等。Arc與逆轉錄病毒Gag樣蛋白有著類似的結構域,進化上同源。這項研究主要使用HEK細胞、小鼠模型來源的原代神經元細胞,發現Arc蛋白通過EV從神經元細胞中釋放;除了Arc蛋白,EV同時也可以將Arc mRNA轉運到另一個細胞,并在這個細胞內翻譯表達,表明Arc就像逆轉錄病毒的Gag蛋白,還能整合進病毒樣衣殼中; Gag逆轉錄因子在進化過程中被重新用于神經系統中的細胞間通訊。(關于有趣的特洛伊-外泌體假說,可點擊此處了解

    7. Cell:EV darc1 mRNA能調控該蛋白轉運

    通訊作者:Vivian Budnik, Travis Thomson
    作者單位:馬薩諸塞大學醫學院
    PMID:29328915

    Highlights:

    這篇文章研究的是果蠅的Arc1蛋白,同樣可構成衣殼樣結構,它和darc1 mRNA一起轉載到EV,從運動神經元轉運到肌肉,有意思的是,為什么EV不僅轉運發揮功能的蛋白,還要轉運它的mRNA?這項研究發現,EV對Arc1的轉運依賴于darc1-mRNA3'非翻譯區,它含有逆轉錄轉座子樣序列,中斷這個轉運的話,會破壞突觸的可塑性。

    這兩篇文章找到了神經元間轉運的新途徑:EV。正如Trojan exosomes假說所言,逆轉錄病毒能把自己的功能分子(比如Gag蛋白)打包進exosomes進行運輸,這已經不是什么新鮮事,但沒想到哺乳動物中的類Gag蛋白也有這種操作;Arc蛋白本身就對神經系統有著重要作用,無獨有偶,現在也越來越多關于EV與神經系統疾病的報道。此外,目前exosomes的重量級研究主要傾向于探索exosomal miRNA(點擊回顧2017外泌體重量級文章),而這兩篇文章都提出了exosomal mRNA的重要性,它除了能在靶細胞進行蛋白翻譯,還對exosomes的轉運具有調節作用,這向exosomes研究者們發出了一個信號:外泌體,不止miRNA:其他類型的RNA分子同樣具有潛在的功能,有待挖掘。

    綜述類

    通過reviews,系統地了解領域研究進展

    8. Nat Rev Mol Cell Biol:EV的細胞生物學

    通訊作者:Gra?a Raposo
    作者單位:法國居里研究所
    PMID:29339798

    Highlights:

    深入了解調控EV生理學的細胞過程,對于揭示她們的生理及病理功能,以及臨床分析應用是很有必要的。但是在這個領域進一步發展的同時,關于它們的起源、發生、分泌、靶向和命運,我們還存在許多疑問。法國居里研究所以及ISEV的成員們撰寫的這篇綜述,則給我們系統地介紹了上述這些你所需要的EV背景知識。


    EV在受體細胞中的命運

    9. Chem Rev:EV分析的新技術

    通訊作者:Hakho Lee
    作者單位:哈佛醫學院
    PMID:29384376

    Highlights:

    外泌體雖然有著巨大的臨床價值,但是由于缺乏靈敏度高的手段和分析技術,難以轉化到臨床,所以目前科學家正積極研發新的分析平臺來解決這個難題,希望未來的研究成果能對基礎和轉化研究有著更深遠的影響。這篇刊登在IF=52分期刊的綜述旨在讓讀者對亟需的EV檢測分析技術和臨床應用有著更全面的了解,它的目錄如下圖,包括不同顯微鏡的EV形態觀察對比、DLS和SEA等不同濃度粒徑檢測方法、微流控乃至最新的“非接觸式分選”等新富集方法、以及新的蛋白分析方法等。


    a,掃描電鏡SEM;b,投射電鏡TEM;c,冷凍電鏡Cryo-EM;d,原子力顯微鏡AFM


    EV蛋白檢測新技術比較

    2018年的高分外泌體文章比2017年更多,此處篇幅有限,不再累敘,其他高分文章的列表如下:

    1. Nanoparticle orientation to control RNA loading and ligand display on extracellular vesicles for cancer regression. 新型納米技術,攜帶特定RNA的EV可靶向遞送siRNA到腫瘤細胞
    IF: 37.5    PMID: 29230043    期刊: Nat Nanotechnol
    2. Extracellular Vesicles Provide a Means for Tissue Crosstalk during Exercise. EV參與運動時的組織間通訊
    IF: 20.6     PMID: 29320704    期刊: Cell Metab
    3. ZIP4 Promotes Muscle Wasting and Cachexia in Mice With Orthotopic Pancreatic Tumors by Stimulating RAB27B-Regulated Release of Extracellular Vesicles From Cancer Cells. ZIP4調節癌細胞EV的釋放,促進原位胰腺腫瘤小鼠的肌肉萎縮和惡病質
    IF: 20.8     PMID: 30342032     期刊: Gastroenterology
    4. Engineering Extracellular Vesicles with the Tools of Enzyme Prodrug Therapy. EV充當酶前體藥物治療載體
    IF: 21.9     PMID: 29473230      期刊: Adv Mater
    5. Apoptotic Cell-Derived Extracellular Vesicles Promote Malignancy of Glioblastoma Via Intercellular Transfer of Splicing Factors.凋亡細胞分泌EV在細胞間轉運促進剪接因子,促進惡性膠質瘤發展
    IF: 22.8     PMID: 29937354      期刊: Cancer Cell
    6. Secretion of Hepatitis C Virus Replication Intermediates Reduces Activation of Toll-Like Receptor 3 in Hepatocytes. HCV復制中間體的分泌能減少Toll樣受體3的激活
    IF: 20.8      PMID: 29535029       期刊: Gastroenterology
    7. Tumor-derived exosomes antagonize innate antiviral immunity. 腫瘤來源外泌體抵抗先天抗病毒免疫
    IF: 21.8     PMID: 29358709      期刊: Nat Immunol
    8. Acellular therapeutic approach for heart failure: in vitro production of extracellular vesicles from human cardiovascular progenitors. 體外產生的心血管祖細胞EV可作為心力衰竭的無細胞療法
    IF: 23.4    PMID: 29420830      期刊: Eur Heart J
    9. Induced pluripotent stem cells as a biopharmaceutical factory for extracellular vesicles. 誘導多能干細胞充當EV的生物制藥工廠
    IF: 23.4     PMID: 29547885      期刊: Eur Heart J

    綜述類

    1. Exosome Biochemistry and Advanced Nanotechnology for Next-Generation Theranostic Platforms. 新一代治療診斷平臺的外泌體生化和前沿納米技術
    IF: 21.9   PMID: 30126052    期刊: Adv Mater
    2. Extracellular vesicles in cancer - implications for future improvements in cancer care. 從腫瘤中的EV看未來癌癥護理的改善
    IF: 20.7    PMID: 29795272     期刊: Nat Rev Clin Oncol
    3. Antigen Presentation by Extracellular Vesicles from Professional Antigen-Presenting Cells. 專職性抗原呈遞細胞的EV也可呈遞抗原
    IF: 22.7    PMID: 29400984     期刊: Annu Rev Immunol
    4. Emerging Nanotechnologies for Liquid Biopsy: The Detection of Circulating Tumor Cells and Extracellular Vesicles. 液體活檢亟需納米技術檢測循環腫瘤細胞和EV
    IF: 21.9     PMID: 30589111   期刊: Adv Mater

    2018年外泌體于臨床應用方面出現了更大的曙光,與醫學、腫瘤繼續息息相關,重磅文章目不暇給。2019年,外泌體研究不妨與其他研究熱點相結合,如外泌體RNA甲基化。新的一年,期待外泌體帶給我們更多的驚喜。

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